В Московском физико-технического институте (МФТИ) открыли новое семейство ультракоротких белков, позволяющих вирусам бактерий (бактериофагам) и плазмидам преодолевать клеточную защиту. Эти белки имитируют структуру ДНК —они блокируют работу бактериальной «иммунной» системы (рестрикции-модификации) и защищают таким образом чужеродный генетический материал.
Открытие раскрывает новый эволюционный механизм и может стать основой для будущих инструментов генной инженерии, подчеркнули в пресс-службе вуза.
У бактерий основным инструментом защиты от чужеродного генетического материала служат системы рестрикции-модификации (РМ-системы), например, ДНК бактериофагов. Суть работы систем в том, что они распознают и разрезают непривычные последовательности ДНК. В ответ на это у мобильных генетических элементов, таких как плазмиды (небольшие молекулы ДНК, физически обособленные от хромосом и умеющие создавать свои копии) и транспозоны (участки ДНК, способные к передвижению и размножению в пределах генома), эволюционировали белки-антирестриктазы. Они «обманывают» РМ-системы, мимикрируя под ДНК, и таким образом защищают собственную генетическую информацию от разрушения.
.jpg)
До сих пор наиболее изученным семейством таких белков были ArdA, которые имитируют структуру и поверхностный заряд двойной спирали ДНК. Учёные из МФТИ в ходе анализа бактериальных геномов совершили неожиданное открытие: они обнаружили новое семейство генов, кодирующих родственные (гомологичные) белки с той же защитной функцией, но имеющие принципиальное отличие — они примерно в три раза короче классических ArdA. Это семейство было названо sArdA (small ArdA).
.jpg)
«Мы обнаружили, что эти маленькие белки образуют две отдельные эволюционно стабильные подгруппы. Одна из них структурно похожа на N-концевой домен полноразмерного белка ArdA, а другая — на его C-концевой домен. Мы назвали эти подсемейства sArdN и sArdC соответственно», — рассказала первый автор работы, инженер лаборатории молекулярной генетики МФТИ Анна Уткина.
Чтобы понять, как новые белки обезвреживают защиту бактерий, учёные смоделировали их взаимодействие с помощью искусственного интеллекта (алгоритма AlphaFold3). Моделирование подтвердило, что оба мини-белка эффективно блокируют работу ключевого фермента системы защиты, но используют для этого разные молекулярные стратегии.
Чтобы доказать, что открытые гены кодируют рабочие белки, исследователи перенесли их в модельный микроорганизм — кишечную палочку. Тесты с бактериальными вирусами показали: оба белка защищают вирусную ДНК, но делают это избирательно. Каждый из них лучше всего подавляет «свою» мишень — тип бактериальной защитной системы, узнающий строго определенную последовательность ДНК.
«Наши данные показывают, что специфичность связывания белков, мимикрирующих под ДНК, со своей мишенью может достигаться и очень короткими белками. Способность этих белков избирательно ингибировать разные ДНК-связывающие белки делает их перспективным инструментом для регулирования внутриклеточных процессов, например, экспрессию генов», — пояснила руководитель исследования, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики МФТИ Анна Кудрявцева.
Работа исследователей МФТИ вносит вклад как в фундаментальную науку, раскрывая новые механизмы молекулярной мимикрии, так и в область биотехнологий. Она показала, что короткие ДНК-мимикрирующие белки сохраняют высокую специфичность и функциональность. В перспективе это может привести к созданию компактных и эффективных инструментов для молекулярной биологии, позволяющих избирательно контролировать работу различных ферментов, взаимодействующих с ДНК. Также подобные регуляторы могут лечь в основу новых подходов к терапии заболеваний, связанных с нарушениями в работе генома.
Работа поддержана грантом Российского научного фонда. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Bacteriology.