Авторы статьи в Cancer Cell создали транскриптомные атласы аденокарциномы легких — распространенного подтипа рака, — чтобы выявить механизмы злокачественной трансформации. Они обнаружили, что на предраковых стадиях в альвеолах формируются провоспалительные ниши, клетки которых затем прогрессируют до инвазивных опухолей. Ключевую роль в этом играет провоспалительный интерлейкин IL-1β. Внутрибрюшинное введение антител к IL-1β замедлило рост аденокарциномы легкого в мышиной модели, а сочетание с иммунотерапией (антителами к PD-1) дополнительно усилило терапевтическое воздействие. Однако оно оказалось эффективным только на ранних стадиях рака.
Изображение:
IL-1β — ключевой медиатор злокачественной трансформации при аденокарциноме легкого и потенциальная мишень для терапии.
Credit:
123rf.com
Аденокарцинома легких (LUAD) стала наиболее распространенным гистологическим подтипом рака легких — ее все чаще диагностируют как у курильщиков, так и у некурящих людей. Смертность при этом типе рака остается относительно высокой, а усовершенствованию методов терапии мешает недостаток информации о том, как предраковые поражения прогрессируют до инвазивных опухолей.
Авторы статьи в Cancer Cell создали пространственные транскриптомные атласы предшествующих поражений и самих опухолей, проанализировав в общей сложности 5,4 млн клеток пациентов. Это позволило выявить транскрипционные программы, которые отличают клетки предраковых очагов от злокачественных.
Ученые получили 56 образцов тканей от 25 пациентов с инвазивной аденокарциономой легких на разных стадиях: атипичная аденоматозная гиперплазия (ААГ), аденокарцинома in situ (AIS), минимально инвазивная аденокарцинома (МИА) и LUAD. Эти образцы подвергли транскриптомному анализу единичных клеток на платформе Visium CytAssist (10× Genomics). Кластеризация полученных данных тесно сгруппировала предраковые и неинвазивные раковые клетки (ААГ и AIS), а вот инвазивные опухоли отличались высокой гетерогенностью.
В ААГ и AIS была повышена экспрессия генов, связанных с альвеолярными клетками II типа (AT2), таких как SFTPC, и снижены уровни маркеров, связанных с дедифференцировкой AT2, таких как KRT8 и CEACAM5. В образцах LUAD была повышена экспрессия опухолевых маркеров (EGFR, NQO1 и TFF3) и генов, связанных с продукцией муцина — это указывает на более высокую пластичность и склонность к дедифференцировке альвеол по сравнению с предраковыми и неинвазивными стадиями.
Отдельно ученые проанализировали изменения числа копий (copy number alterations, CNA) в образцах, а затем реконструировали для каждого пациента клональные архитектуры опухолей. Как и оказалось, клетки LUAD были намного более склонны к анеуплоидии, причем CNA обнаружились в образцах всех пациентов, кроме одного. Примечательно, что два образца от одного и того же пациента имели сильно различающиеся профили CNA.
Анализ траекторий развития показал, что самые ранние клоны относились к реактивным пневмоцитам (клеткам альвеолярного эпителия) с повышенным уровнем KRT8. Исследователи уже предполагали, что эти клетки служат предшественниками LUAD.
Затем авторы изучили образцы ткани из прилегающих участков. Секвенирование РНК единичных ядер выявило изменения в различных подгруппах иммунных и стромальных клетках. Среди эпителиальных клеток выделялась популяция KRT8+ альвеолярных клеток, промежуточная между АТ2 и опухолевыми клетками. Эту популяцию обозначили как KAC (KRT8+ alveolar intermediate cells). Анализ траекторий эволюции клонов подтвердил, что реактивные пневмоциты, по-видимому, и являются наиболее ранними KRT8+-предшественниками LUAD.
Для выявления механизмов онкогенеза ученые проанализировали активность сигнальных и метаболических путей эпителиальных клеток. Они обнаружили, что провоспалительные гены имели повышенную экспрессию именно в KAC. В частности, сравнение этой популяции с нормальными альвеолярными клетками или LUAD выявило в ней высокий уровень экспрессии генов, кодирующих субъединицы NF-κB (RELA, RELB и NFKB1). Они взаимодействуют с провоспалительными цитокинами, в том числе IL-1β. Экспрессия его гена, IL1B, была увеличена в макрофагах, инфильтрирующих ранние и неинвазивные очаги.
Дальнейший анализ подтвердил, что предраковые очаги обогащены эпителиальными провоспалительными нишами. Это согласовалось с результатами исследования ранее опубликованных данных, полученных этой же группой ученых на мышиной модели рака легких с мутациями Kras. По сравнению с другими альвеолярными и опухолевыми клетками, KAC активно экспрессировали гены, связанные с воспалением, в том числе компоненты сигнальных путей TNFα и NF-κB. Экспрессия Il1b в макрофагах также увеличивалась при формировании опухолевого очага.
Выявив роль IL-1β и провоспалительных сигналов в ранних стадиях развития LUAD, ученые проверили, как повлияет на прогрессию опухоли вмешательство в этот сигналинг. Опыты проводили на мышах, которым индуцировали онкогенез никотинпроизводным нитрозамин-кетоном (NNK). Введение моноклональных антител к IL-1β замедляло рост опухоли, причем сильнее, чем блокада PD-1. Комбинированная терапия (анти-PD-1 и анти-IL-1β) обеспечила еще более эффективный контроль опухоли. Примечательно, что блокировка IL-1β на поздних стадиях развития опухоли не оказала на них влияния.
Таким образом, одна из ключевых черт аденокарциномы легких — это провоспалительные ниши в альвеолярном эпителии, которые формируются на ранних этапах онкогенеза. Ингибирование сигналинга IL-1β на предраковых стадиях способно прервать злокачественную трансформацию. Авторы работы предполагают, что блокада IL-1β может найти клиническое применение, однако подчеркивают, что она эффективна только на ранней стадии.
Вакцина против мутантного белка KRAS предотвращает рецидив при раке поджелудочной железы и колоректальном раке
Источник
Peng, Fuduan et al. Multimodal spatial-omics reveal co-evolution of alveolar progenitors and proinflammatory niches in progression of lung precursor lesions. // Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.10.004