Интерлейкины 15 и 18 синергически активируют естественные киллеры (NK-клетки) для борьбы с опухолями. Авторы статьи в Science Signaling установили, что их действие осуществляется через ранее неизвестный, неканонический путь. Активация происходит в обход классических механизмов регуляции метаболического комплекса mTORC1, которые считаются универсальными. NK-клетки играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете, и их усиленная активация может значительно повысить эффективность лечения рака. Данные об их уникальных сигнальных путях открывают новые подходы к разработке инновационных методов терапии.
Изображение:
mTORC1
Credit:
Известно, что NK-клетки играют центральную роль в защите организма от опухолей и вирусов. Мощные положительные регуляторы этих клеток, необходимые для их созревания и поддержания их численности в организме, — интерлейкины 15 и 18 (IL-15 и IL-18). Комбинации этих цитокинов уже используются в экспериментальной терапии для создания так называемых цитокин-индуцированных NK-клеток, подобных клеткам памяти (cytokine induced memory-like NK, или CIML NK-клеток). Они показали впечатляющие результаты в лечении острого миелоидного лейкоза: в одной из работ удалось добиться клинического ответа у пяти из девяти пациентов, в том числе у четырех — полной клинической ремиссии. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе их синергического действия на NK-клетки, оставались до конца неизученными.
Авторы исследования, результаты которого опубликованы в Science Signaling, поставили перед собой задачу детально изучить, как IL-15 и IL-18 активируют комплекс mTORC1 в NK-клетках и почему их совместное действие так эффективно.
Для проверки своих гипотез ученые применили комплексный подход, используя как фармакологические, так и генетические методы, проводя эксперименты как на первичных NK-клетках мышей, так и на человеческих клетках. Активность mTORC1 измерялась по фосфорилированию его целевого белка S6. Чтобы понять роль конкретных белков, использовали мышей с генетическими модификациями, у которых были «выключены» гены, кодирующие ключевые компоненты сигнальных путей, такие как Raptor или TSC1. Кроме того, с помощью CRISPR-Cas9 авторы получили NK-клетки, дефицитные по другим важным белкам, таким как p38α, MK2 и MK3. Также сигнальные пути в клетках блокировались фармакологическими ингибиторами. В экспериментах invitro оценивалось влияние цитокинов на метаболизм NK-клеток, их пролиферацию и противоопухолевую функцию. Затем были проведены эксперименты in vivo на мышиных моделях с опухолями, где оценивалось влияние комбинированного введения цитокинов на количество NK-клеток, их активность и выживаемость животных.
Авторы подтвердили, что цитокины IL-15 и IL-18 при совместном применении вызывает активацию mTORC1 в NK-клетках; синергичность их действия была особенно заметной при низких концентрациях. Этот эффект значительно усиливает метаболизм, пролиферацию и функциональность клеток. IL-15 активирует mTORC1 через классические пути PI3K/Akt/ERK, тогда как IL-18 использует альтернативный механизм, задействуя p38 и его эффекторы MK2 и MK3. Эти данные были подтверждены как фармакологическим ингибированием, так и генетическими модификациями.
Одним из ключевых открытий стало то, что активация mTORC1 в NK-клетках происходит независимо от комплекса TSC и белка Rheb, которые являются основными регуляторами этого процесса в других типах клеток. Удаление TSC1 не полностью воспроизводило эффекты стимуляции цитокинами, что указывает на уникальные механизмы контроля mTORC1 в NK-клетках.
Комбинация IL-15 и IL-18 также усилила метаболические процессы в NK-клетках, увеличивая синтез белка, гликолиз и митохондриальное дыхание. Наиболее выраженным оказалось влияние на гликолиз, что способствовало повышению численности клеток, их выживаемости и цитотоксической активности. Интересно, что продукция интерферона-гамма под действием IL-18 не зависела от активности mTORC1.
Механизмы активации mTORC1 были подтверждены в человеческих NK-клетках (CD56Dim подтип).
Комбинированное введение IL-15 (в комплексе с IL-15Rα) и IL-18 мышам с лимфомой привело к значительному росту числа NK-клеток и увеличило их противоопухолевую активность. Улучшились показатели выживаемости животных. В то же время введение этих двух цитокинов по отдельности не дало такого выраженного эффекта.
Эта работа впервые предлагает молекулярное объяснение синергетическому эффекту IL-15 и IL-18 на NK-клетки, что особенно важно в контексте CIML-терапии. Кроме того, открытие неканонических путей активации mTORC1 в NK-клетках расширяет представления о регуляции этого ключевого метаболического комплекса и указывает на возможность существования еще неизученных механизмов его контроля. Все это открывает новые горизонты для разработки иммунотерапевтических стратегий, способных максимально задействовать противоопухолевые свойства NK-клеток.
Тем не менее остаются вопросы, требующие дальнейшего изучения. В частности, механизмы взаимодействия киназ Akt, ERK и MK2/3 с mTORC1 в рамках неканонического пути, а также влияние посттрансляционных модификаций и питательных веществ на регуляцию mTORC1, пока остаются недостаточно изученными. Эти направления станут ключевыми задачами будущих исследований.
Источник
Lucie Fallone, et al. Interleukins 15 and 18 synergistically prime the antitumor function of natural killer cells through noncanonical activation of mTORC1 // Science Signaling. 18, eadq8778 (2025). DOI: 10.1126/scisignal.adq8778