Публикуем девятый выпуск обзора* научных статей и новостей из международных источников о событиях в мире муковисцидоза. Ознакомиться с предыдущими выпусками можно здесь. Материалы выходят раз в два месяца
* Представленный материал носит исключительно информационно-справочный характер и направлен на изучение актуальной новостной повестки в лечении муковисцидоза. Мнения авторов статей могут отличаться по тем или иным вопросам от мнения Фонда и медицинского сообщества. Содержащиеся в материале результаты исследований не могут быть рекомендованы для применения в качестве клинически апробированных. Все медицинские назначения и рекомендации может делать только лечащий врач
Влияние дыма на эффективность таргетной терапии муковисцидоза
Таргетная терапия модуляторами CFTR (в частности, комбинация элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, или ETI) стала прорывом в лечении муковисцидоза. Однако внешние факторы могут влиять на ее эффективность. Данное исследование было посвящено изучению того, как пассивное или активное курение сказывается на результатах лечения.
Американские ученые проанализировали данные Регистра пациентов с МВ США, включив в анализ более 15 000 человек в возрасте от 12 лет, получающих терапию ETI. Пациентов разделили на две группы: тех, кто подвергался воздействию табачного дыма (не только активным курильщиков), и тех, кто не подвергался. Исследователи оценивали динамику функции легких (ОФВ1) и частоту легочных обострений.
Результаты показали, что в первые 6 месяцев терапии ETI функция легких значительно улучшилась в обеих группах. Однако после этого периода у пациентов, подвергавшихся воздействию табачного дыма, началось более быстрое снижение ОФВ1, в то время как в группе без такого воздействия достигнутый эффект сохранялся стабильным. Более того, пациенты из группы «курения» имели вдвое больший риск легочных обострений, требующих внутривенной антибактериальной терапии, по сравнению с теми, кто не контактировал с дымом.
Это исследование убедительно доказывает, что табачный дым существенно снижает долгосрочную пользу от высокоэффективной таргетной терапии. Отказ от курения и избегание пассивного курения являются критически важными и, что главное, модифицируемыми факторами. Это позволяет пациентам получить максимальную отдачу от лечения, сохранить функцию легких и снизить число обострений.
Микробиота кишечника и ее связь с воспалением на фоне таргетной терапии муковисцидоза
Пациенты с муковисцидозом часто страдают от дисбиоза кишечника — нарушения баланса микроорганизмов, — что связано с хроническим воспалением в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Уровень фекального кальпротектина является маркером этого воспаления. Терапия ETI (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор) снижает уровень кальпротектина, но ее влияние на саму микробиоту оставалось неясным.
В рамках крупного исследования PROMISE ученые проанализировали образцы кала 124 пациентов с МВ до начала терапии ETI, а также через 1 и 6 месяцев после. Они определили состав микробиоты и его связь с уровнем кальпротектина.
Были выявлены 7 видов бактерий, численность которых значительно снижалась на фоне терапии ETI, и это снижение коррелировало с уменьшением уровня воспаления. Среди этих бактерий были как известные провоспалительные виды (Escherichia coli, Staphylococcus aureus), так и неожиданные, например, Clostridium scindens и Clostridium butyricum, которые обычно считаются полезными. Это говорит о сложных взаимосвязях в экосистеме кишечника при МВ. Также было отмечено, что у пациентов с гомозиготной мутацией F508del наблюдалась отличная от гетерозиготных пациентов динамика изменений микробиоты.
Это исследование подтверждает тесную связь между функцией белка CFTR, составом кишечной микробиоты и воспалением в ЖКТ. Понимание того, какие именно бактерии вовлечены в этот процесс, открывает новые возможности для разработки терапевтических подходов, направленных на коррекцию дисбиоза и улучшение состояния ЖКТ у пациентов с муковисцидозом.
Одноцентровое слепое плацебо-контролируемое исследование IIa фазы с параллельными группами для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики/фармакодинамики Брензокатиба у взрослых пациентов с муковисцидозом
Хроническое воспаление в легких — ключевой фактор разрушения легочной ткани при муковисцидозе, который сохраняется даже на фоне приема CFTR-модуляторов. Это воспаление в значительной степени обусловлено активностью нейтрофилов. Поиск препаратов, нацеленных на снижение этого воспаления, является важнейшей задачей.
В данной статье представлены результаты исследования IIa фазы нового перорального препарата бренсокатиб. Он является ингибитором фермента DPP1, который активирует агрессивные белки внутри нейтрофилов. В исследовании приняли участие 29 взрослых пациентов с муковисцидозом, которые получали бренсокатиб в разных дозировках или плацебо в течение 28 дней.
Исследование показало, что бренсокатиб имеет хороший профиль безопасности и хорошо переносится пациентами. Препарат продемонстрировал дозозависимое снижение активности вредных воспалительных белков как в крови, так и в мокроте, с наибольшим эффектом при дозе 25 мг. Важно, что его эффективность и фармакокинетика не зависели от одновременного приема CFTR-модуляторов. Это означает, что препарат может быть полезен широкому кругу пациентов.
Бренсокатиб является перспективным кандидатом для лечения нейтрофильного воспаления при муковисцидозе. Он может стать важным дополнением к существующим методам лечения, включая таргетную терапию, помогая замедлить повреждение легких и улучшить долгосрочный прогноз для пациентов.
Новый взгляд на диагностику инфекций в легких при муковисцидозе
Хронические легочные инфекции являются основной причиной прогрессирования заболевания у пациентов с муковисцидозом. Стандартный метод диагностики — посев мокроты — эффективен, но имеет ограничения: он требует времени и не всегда выявляет труднокультивируемые или медленнорастущие микроорганизмы, такие как Mycobacterium spp.
В данном исследовании ученые из Бельгии оценили метод диагностики —широкоохватное секвенирование «методом дробовика» (shallow shotgun sequencing), подразумевающее разрезание длинных оригинальных цепей ДНК, высокопроизводительное секвенирование и сборку полученных прочтений в последовательность. Они проанализировали образцы мокроты, слюны и мазков из ротоглотки от 13 пациентов с муковисцидозом и сравнили результаты нового метода со стандартным посевом и другим методом секвенирования (16S рРНК).
Результаты показали, что новый метод обладает значительно более высокой чувствительностью в обнаружении ключевых патогенов МВ, включая Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и, что особенно важно, Mycobacterium spp., который не был выявлен другими методами. Технология также позволила точно различать потенциально опасный Staphylococcus aureus от его менее патогенного «родственника» Staphylococcus epidermidis, что крайне важно для принятия клинических решений, но невозможно при стандартном 16S-секвенировании, так как данные микроорганизмы слишком родственны. Исследование подтвердило, что анализ мокроты дает наиболее полную картину инфекции, однако мазки из ротоглотки также являются ценным источником информации, особенно когда получение мокроты затруднено.
Этот подход может значительно улучшить диагностику, предоставляя врачам более полную и точную информацию о составе микробиоты дыхательных путей, что открывает путь к более персонализированному подбору антибактериальной терапии и, в конечном итоге, к улучшению качества жизни пациентов.
«Диалог» между бактериями и клетками легких: как синегнойная палочка формирует биопленки
Биопленки Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки) — причина тяжелых хронических инфекций у пациентов с муковисцидозом, которые трудно поддаются лечению антибиотиками.
Испанские ученые провели исследование, используя модель легочного эпителия. Они взяли клеточные линии, полученные от здорового человека (NuLi-1) и от пациента с муковисцидозом (CuFi-1), и инфицировали их двумя разными штаммами синегнойной палочки: штаммом, выделенным при острой инфекции (PAS1), и штаммом от пациента с хронической инфекцией (PAC1). С помощью метода двойного РНК-секвенирования они одновременно анализировали, какие гены активируются и у бактерий, и у клеток человека на разных стадиях инфекции.
Исследование выявило кардинальные различия в реакции клеток. Здоровые клетки эпителия отвечали на инфекцию дозированным и контролируемым воспалением, которое со временем угасало. В то же время клетки с муковисцидозом, особенно в ответ на острую инфекцию, отвечали настоящим «воспалительным штормом». Они начинали массово производить специфические сигнальные молекулы (цитокины и хемокины, такие как CXCLs), что приводило к чрезмерному привлечению иммунных клеток и сильному повреждению тканей. Более того, в CuFi-1 клетках запускался патологический процесс кератинизации — уплотнения клеточного барьера, что еще больше нарушало их функцию.
Стратегии бактерий также сильно различались. Хронический штамм (PAC1) действовал более изощренно: он активировал сложные системы секреции (типа I, III и VI), которые работают как молекулярные шприцы, впрыскивая в клетки хозяина белки, парализующие их защитные механизмы. Это позволяло бактерии искажать иммунный ответ. Острый штамм (PAS1), напротив, больше полагался на оборону, используя специальные белки-насосы (АВС-транспортеры) для откачки из себя антимикробных веществ, производимых клетками хозяина.
Это исследование детально показывает, что исход инфекции — это результат сложного взаимодействия. Выявленные «транскрипционные подписи» — уникальные наборы активных генов у обеих сторон — могут в будущем стать мощными диагностическими маркерами. Они помогут врачам определять, переходит ли инфекция в хроническую стадию, и открывают путь для создания новых терапевтических стратегий, нацеленных на разрыв этого «диалога».
Сенсор ионов хлора на основе гидрогеля с высокой чувствительностью и низким запаздыванием отклика
Измерение уровня хлоридов в поте — «золотой стандарт» для диагностики муковисцидоза и важный показатель для оценки гидратации.
Авторы статьи, опубликованной в журнале Biosensors and Bioelectronics, разработали инновационный носимый сенсор на основе гидрогеля для мониторинга хлоридов в реальном времени. Градиент концентрации ионов между потом и специальным солевым гидрогелем внутри устройства создает электрическое напряжение, которое напрямую соответствует концентрации хлоридов в поте.
Сенсор обладает сверхвысокой чувствительностью, в три раза превышающей предел стандартных датчиков. Он демонстрирует быстрое время отклика (7,1 секунды), отличную линейность и обратимость, что позволяет отслеживать изменения концентрации хлоридов в динамике. Благодаря интеграции с микрофлюидным модулем и температурной калибровкой, устройство обеспечивает точные измерения во время физической активности, что было подтверждено в тестах на людях.
Эта технология представляет собой многообещающий шаг к созданию недорогих и точных носимых устройств для неинвазивной диагностики. Для пациентов с МВ это может означать более простой и доступный способ контроля, особенно для младенцев и людей, ведущих активный образ жизни.
За создание обзора и перевод материалов благодарим Занина Ивана, специалиста Научно-образовательного профессионального центра генетических и лабораторных технологий ФГБОУ «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ