Для руководителя отдела регенеративной медицины Института Роян (Иран), профессора Сеченовского Университета Массуда Восуха медицинская практика стала отправной точкой в стремлении глубже понять природу болезней и найти новые пути борьбы с ними. Сегодня его исследования находятся на переднем крае науки, а активное сотрудничество с Сеченовским Университетом открывает новые горизонты для совместных прорывов в биомедицине. Зачем вживлять мышам человеческую печень, почему раковым клеткам нужно «повзрослеть» и как эпигенетика может изменить медицину ближайшего десятилетия?
Быть врачом—недостаточно
Поступая в 1993 году в Тегеранский медицинский университет, Массуд Восух мечтал быть врачом. Он и сейчас, спустя более чем 30 лет, раз в неделю принимает пациентов. Однако уже во время учебы он понял, что медицинской практики ему будет недостаточно.
«Множество заболеваний и патологий когда-то считались смертельными. Сейчас с большинством из них можно жить, однако далеко не все можно вылечить полностью. Знаний, накопленных врачами, для этого недостаточно — необходим междисциплинарный подход. Разные области стали развиваться так быстро, как никогда ранее, и меня привлекла возможность разрабатывать новые подходы для помощи пациентам», — вспоминает он.
Стремление узнать больше, чем предлагало образование врача, привело Восуха к исследованиям в области регенеративной медицины. Для углубления знаний он поступил в аспирантуру на совместную программу Института Пастера и Института Роян в Тегеране, ведущих иранских центров биомедицинских исследований. Его диссертация была посвящена использованию плюрипотентных стволовых клеток для выращивания гепатоцитов (клеток печени) в биореакторах. Интерес к физиологии и метаболизму печени ученый пронес сквозь года, со временем сосредоточившись на вопросах борьбы с онкологическими заболеваниями.
Зачем мышам человеческая печень?
Следующим этапом стала аспирантура по трансплантации клеток и регенеративной медицине в Каролинском институте в Швеции, одном из мировых лидеров в области медицинской науки. Здесь же будущий профессор погрузился в масштабный проект HUMAN (Health and the Understanding of Metabolism, Aging and Nutrition), фокусирующийся на генетике долголетия.
Задача Восуха заключалась в репрограммировании фибробластов, взятых у долгожителей, достигших возраста 100+ лет без серьезных хронических заболеваний. У этих людей были выявлены специфические защитные генетические варианты, связанные с метаболизмом.
Работа велась поэтапно. Сначала ученые получали клетки соединительной ткани (фибробласты) от здоровых долгожителей. Затем эти клетки репрограммировали в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), обладающие уникальной способностью превращаться в любой тип клеток организма. Далее ИПСК направленно дифференцировали в человеческие гепатоциты. Заключительным шагом была пересадка полученных человеческих гепатоцитов иммунодефицитным мышам. Человеческие клетки успешно приживались, делились и замещали печень мышей, создавая уникальную модель — мышь с человеческой печенью, несущей генетические особенности долгожителей.
«Целью было создание живой модели для изучения влияния различных факторов, таких как диеты, лекарства или токсины, именно на человеческую печень с «генами долголетия, — поясняет профессор. — Это позволяет моделировать развитие заболеваний и искать методы профилактики, более релевантные для человека, чем стандартные животные модели».
Дифференцировочная терапия: как «перевоспитать» рак
Проект не только принес ценные результаты, но и углубил интерес молодого ученого к онкологии. Глубокое понимание процесса дифференцировки клеток печени — их созревания из незрелых предшественников в высокоспециализированные, функциональные гепатоциты — естественным образом привело Восуха к изучению его нарушения при раке — дедифференцировке.
«Во время онкогенеза клетка теряет свои “зрелые” характеристики, возвращается к более раннему состоянию, — объясняет ученый. — Понимание нормальной дифференцировки дает ключ к пониманию того, где и как этот процесс нарушается при раке, позволяя опухоли развиться».
Этот фундаментальный принцип служит основой для так называемой дифференцировочной терапии рака — метода, при котором злокачественные клетки стимулируют к дифференциации в более зрелые формы с помощью фармакологических препаратов.
«Это направление лечения, при котором раковые клетки принудительно заставляют дифференцироваться, — поясняет профессор. — Это снижает их злокачественность, повышает уязвимость к другим видам терапии и может сдерживать рост опухоли. Пока что дифференцировочная терапия подходит не для всех видов рака, но несколько лет назад мы с иранскими коллегами начали активно работать над адаптацией этой стратегии применительно к гепатоцеллюлярной карциноме».
Так, на стадии доклинических исследований находится проект радионуклидной терапии рака печени с использованием рения-188. Изотоп относится к бета-частицам и его преимущество перед гамма-частицами заключается в более локализованном воздействии на опухоль и потенциально лучшем профиле безопасности для окружающих тканей и персонала благодаря меньшему проникающему излучению. Команда профессора Восуха выяснила, что рений-188 не только запускает процессы гибели наиболее агрессивных клеток, но и способствует дифференцировке выживших клеток опухоли.
«Мы видим, что оставшиеся клетки приобретают признаки большей зрелости (дифференцировки). Низкодифференцированных клеток, которые могли бы вызвать рецидив, не остается. Применение рения-188 вместе со стандартными протоколами лечения повысит эффективность терапии и снизит риск рецидива», — отмечает Восух.
Не ДНК единой
Размышляя о развитии регенеративной медицины в ближайшие 10 лет, профессор выделяет главные вызовы, с которыми ей предстоит справиться: старение, рак, диабет и ожирение, аутоиммунные и аллергические заболевания, а также хронические дегенеративные расстройства.
«Регенеративная медицина отвечает за борьбу со всеми осложнениями, связанными с этими пятью категориями заболеваний», — подчеркивает он.
Однако фундаментальным вопросом, без решения которого борьба будет невозможна, остается понимание и контроль над самими процессами регенерации. И одним из ключей к этому может стать эпигенетика.
«Всего несколько лет назад роль эпигенетических изменений в регенерации и дегенерации не была известна, — объясняет ученый. — Все знали о генетике, но никого не волновала эпигенетика. Но сейчас мы можем видеть и количественно оценивать эпигенетические модификации, которые раньше невозможно было обнаружить».
Суть эпигенетики заключается в системе регуляции активности генов, не затрагивающей саму последовательность ДНК. Это такие механизмы, как метилирование ДНК («метки» на генах) и модификации гистонов (белков-«упаковки» ДНК).
«Наш геном и последовательность нуклеотидов в нем остаются такими же, как при рождении, — поясняет Восух. — Но изменения происходят именно в эпигенетике этого генома».
Именно в этом ученый видит огромный потенциал.
«Если мы сможем модулировать и контролировать эпигенетические изменения во всем геноме, — убежден профессор, — то сможем регулировать и изменять многие патологические состояния. Способность направленно влиять на эпигенетические программы клеток открывает путь к управлению регенерацией, борьбе с последствиями старения и, в конечном счете, к решению тех самых масштабных задач, которые стоят перед медициной грядущего десятилетия».
Инновации в коллаборации
Основная клиническая и исследовательская база профессора Восуха находится в Тегеране. Однако сотрудничество с Сеченовским Университетом открывает новые возможности для реализации сложных исследовательских идей.
Вместе со специалистами из Института регенеративной медицины профессор ведет работы по разработке функциональных микротканевых конструкций печени с использованием технологий 3D-биопечати. Главная цель — создание сложных лабораторных моделей (органоидов) для точного изучения патогенеза заболеваний печени, скрининга новых лекарственных средств на эффективность и оценки их токсичности.
«Микроткани, созданные при помощи биофабрикации — это инструмент для моделирования развития болезней и тестирования лекарственных средств, — отмечает ученый. — Такие модели позволяют получить результаты, максимально приближенные к результатам исследования настоящей человеческой печени, и это значительный шаг вперед по сравнению с традиционными методами».
Философия успеха
Профессор с радостью делится со студентами и молодыми учеными Сеченовского Университета опытом, проводя семинары и мастер-классы. Исследователям, которые только начинают свой путь, он дает два совета. Во-первых, сфокусироваться на конкретной области исследований – в науке специализация и глубокие знания необходимы. Во-вторых, развивать максимальное количество навыков, включая гибкие — коммуникацию, управление проектами, работу в команде — как в науке, так и в повседневной жизни.
И, конечно, большое влияние на начинающих специалистов оказывают их менторы, готовые передавать знания, помогать принимать решения и поддерживать в дальнейшем развитии.
«Наставничество и поддержка — ключевые моменты в достижении успеха, независимо от страны, — говорит профессор Восух. — С хорошими руководителями количество сильных наставников растет: каждый подготовленный ученый может обучить еще нескольких. Так наука становится сильнее с каждым поколением».
То немногое свободное время, которое у него есть, профессор посвящает семье.
«Мои родные — это самое главное для меня, — признается он. — Мы с женой и детьми обязательно завтракаем и ужинаем вместе, каждые выходные я навещаю родителей. И каждые 2-3 месяца стараемся всей семьей уехать на несколько дней».
На что-то большее насыщенный рабочий график не оставляет места, но ученый принимает это как данность.
«Я не думаю, что существует какой-то баланс, — говорит он. — Чтобы преуспеть в своей области, нужно сфокусировать мечты и планы вокруг нее. Если хочешь чего-то добиться, нужно чем-то пожертвовать».