При посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) человеку трудно избавиться от тяжелых воспоминаний, они долго остаются яркими. Ученые из Южной Кореи показали, что причиной может быть аномально высокий уровень нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в префронтальной коре мозга. Примечательно, что ее производят астроциты, а не нейроны. В то же время препарат KDS2010, селективно блокирующий фермент моноаминоксидазу B, который синтезирует ГАМК, ослабляет симптомы ПТСР у мышей.
Credit:
123rf.com
Пациентам с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) часто бывает трудно избавиться от травмирующих воспоминаний даже спустя долгое время. Это создает серьезные препятствия для лечения; современные препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы, дают лишь ограниченный эффект у части пациентов. Только 20–30% достигают полной ремиссии.
Исследователи из Южной Кореи обнаружили новый механизм работы мозга, связанный с ПТСР. Согласно их результатам, способность подавлять тяжелые воспоминания снижается из-за аномально высокого количества ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), вырабатываемой астроцитами мозга. Ингибитор фермента, участвующего в выработке ГАМК, может смягчить симптомы.
Префронтальная кора (ПФК) — область мозга, критически важная для регуляции страха. В частности, угасание страха модулируют инфралимбическая и предлимбическая области ПФК. Авторы измеряли уровни ГАМК и кровоток в состоянии покоя в ПФК здоровых людей, а также выздоровевших после ПТСР и у лиц с ПТСР, не поддающимся лечению. Всего в исследовании участвовало более 380 человек. Оказалось, что у пациентов со стойким ПТСР необычно высок уровень ГАМК в медиальной ПФК, а мозговой кровоток в этой области снижен. В ходе длительного наблюдения выздоравливающих после ПТСР уровень ГАМК снижался по мере выздоровления.
Чтобы выяснить источник избыточного ГАМК, авторы работы изучили посмертно взятые образцы мозговой ткани человека, а также использовали мышиные модели ПТСР.
Данные РНК-секвенирования показали, что в астроцитах людей с ПТСР экспрессируются ферменты, участвующие в продукции ГАМК — ацетальдегиддегидрогеназа 2 и моноаминоксидаза В. Иммуноокрашивание подтвердило повышенное количество ГАМК в астроцитах пациентов по сравнению с образцами контрольной группы. Следовательно, дисбаланс ГАМК при ПТСР может вызываться астроцитами, а не нейронами.
Известно, что астроциты синтезируют ГАМК с помощью моноаминоксидазы B и расщепляют ее с помощью 4-аминобутиратаминотрансферазы, а значит, способны влиять на ее баланс в физиологических или патологических условиях. ГАМК, вырабатываемая астроцитами, может подавлять активность нейронов, критичную для способности забывать травмирующие воспоминания.
Чтобы проверить возможности ингибирования моноаминооксизады В in vivo, у мышей вызывали состояние, подобное ПТСР, сочетанием однократного длительного стресса (ограничение подвижности, принудительное плавание и воздействие диэтилового эфира) и неизбегаемых ударов током по лапам. В условиях, связанных с неприятными воспоминаниями, такие животные демонстрировали намного более длительную реакцию замирания, чем контрольная группа. Они также хуже справлялись с тестами на память в Y-образном лабиринте. Гистологическое исследование подтвердило накопление ГАМК в астроцитах их мозга. Нокдаун гена моноаминооксидазы В в инфралимбической области ПФК восстанавливал у мышей способность к угасанию страха и улучшал рабочую память.
В качестве потенциальной терапии авторы испытали препарат KDS2010, также известный как тисолагилин или SeReMABI — высокоселективный обратимый ингибитор MAOB, разработанный в клинике Института фундаментальных наук (Тэджон, Южная Корея). Когда мышам добавляли в воду KDS2010, у них нормализовалась активность мозга, реакция страха со временем становилась менее выраженной. Препарат снижал уровень ГАМК и восстанавливал кровоток в префронтальной коре головного мозга.
Таким образом, астроцитарная моноаминооксидаза B способствует развитию симптомов ПТСР, а ее ингибирование— перспективный метод лечения, активирующий механизмы угасания воспоминаний. Установлено, что глиальные клетки, долгое время считавшиеся пассивными в неврологическом отношении, участвуют в формировании психиатрических симптомов, и выявлена мишень для терапии ПТСР. Возможно, ингибирование моноаминооксидазы В будет эффективным и при других нейропсихиатрических расстройствах, таких как панические состояния, депрессия и шизофрения, и у пациентов, симптомы которых не поддаются лечению, появятся новые варианты терапии.
KDS2010 прошел фазу 1 клинических испытаний как средство, стимулирующее восстановление спинного мозга после повреждений; подтверждена его безопасность и переносимость. В настоящее время начата фаза 2 КИ препарата, сообщается в пресс-релизе.
Источник
Yoon, S., et al. Astrocytic gamma-aminobutyric acid dysregulation as a therapeutic target for posttraumatic stress disorder // Signal Transduction and Targeted Therapy, 10, 240 (2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02317-5